MİKROKOZMOSTAKİ SİMÜLASYON

• Grafik ve çizim

Dramstadt Üniversitesi fiziko kimya bölümü başkanı Jüngen Brikmann *“Adeta moleküller arasında bir gezinti yapar gibi'” diyerek grafik ekranındaki memnuniyetini belirtti.

Eczacılar için çok

önemli bir ipucu: Tripsin molekülün reseptör bölümüne bir inhibitör yerleşmesi.

K sa bir süre öncesine ait bir bilim kurgu: Birkaç mikrometre boyutlarına indirilmiş bir denizaltı deki doktorlar ile birlikte insan organizması içinde seyahat etmektedir. Bu arada bilim adamları damarlar ve organlar içinde gördükleri kimyasal bileşiklerin fantastik yapıları karşısında hayrete düşmekteler. Darmstadt üniversitesi fizikokimya bölüm başkanı Jürgen Brickmann “Adeta moleküller arasında bir gezinti yapar diyerek grafik ekranındaki çizimler karşısındaki memnuniyetini belirtmekte ve şöyle devam etmektedir: “Mouse ile istediğim molekülü uzay içinde döndürebilirim. Aynı zamanda istediğim açıdan molekülün iç yapısını gözleyebilir ve bir tuşa basarak kesit alabilirim.”” “Computer Assisted Molecular Design” veya kısaca CAMD adı verilen bu yeni bilgisayar destekli sistem moleküllerin kimyasal yapılarını üç boyutlu olarak ekrana getirmekte, analiz etmekte ve istenen değişiklikleri yapmaktadır. Karmaşık makromoleküllerin üç boyutlu gösterimi yeni bileşikler geliştiren kimyagerler ve biyologlar için yeni ufuklar açmaktadır. Birçok ilaç vücut içerisindeki biyolojik proseslere uyum sağlayail için etkili olmaktadır. ler -ki bunlar vücut içinde biyokimyasal reaksiyonları hızlandıran veya gerçekleşmesini sağlayan makromoleküllerdir- burada önemli rol oynamaktadırlar. Bu noktada kimyacının görevi bir bileşik, yani ilaç yardımıyla enzimin fonksiyonlarının tamamını veya bir bölümünü engellemektir. Bu durumda enzim ile oluşturacak ilaç bileşiğinin adeta bir anahtarın yuvasına uyduğu gibi birbi- Tine uyması gerekmektedir. Doğ- Tu anahtarın bulunması için ise biyologlar ve kimyacılar eskiden tüm seçenekleri sırayla ela almak zorundaydılar. Oysa CAMD ile moleküler yapısı bilinen maddeler sistematik olarak kolayca denenebilir.

Darmstadt Teknik Yüksekokulu'nda fizikokimya enstitüsünde geliştirilmiş olan bu grafik sisteminin benzerleri Amerika'da da mevcuttur. Bu proje Batı Almanya Araştırma ve Teknoloji Bakanlığınca kobay hayvanlarının yerini alması amacıyla desteklenmiş ve finanse edilmiştir. 1986 yılında Battelle Enstitüsü'nce yapılan bir araştırma sonucunda deney hayvanlarının eczacılık alanındaki araştırmalarda, bağışıklık bilimi ve salgın hastalıklar konusundaki araştırmalarda ve %16'sının ise kimyasal ve biyolojik alaşımlara organizmanın gösterdiği tepkilerin gözlenmesinde kullanılmıştır. Bilgisayar teknolojisinin yerleşmesiyle birlikte eczacılık alanında deneylerde kobay hayvanlarının kullanılmasına gerek kalmayacak gibidir. İyi planlanmış bir deney aşaması ve bunun ardından bulguların bilgisayar yardımıyla mantıklı bir şekilde değerlendirilmesi sonucunda en azından gereksiz hayvan deneylerinin önüne geçilebilir. Ayrıca tüm dünya üzerine yayılmış bir iletişim ağı aynı deneyin farklı mekânlarda birkaç kez yapılmasını engelleyebilir ve araştırmalarda sürat kazandırır. Tüm bunların yanında değişik hücre kültürleri göstermiştir ki, birçok sorunun cevaplanmasında canlı hayvanların kullanılması son derece gereksizdir. Günümüzde değişik hücre kültürleri ile yapılan deneylerin değerlendirilmesinde bilgisayarların kullanılması kaçınılmaz hale gelmiştir. Örneğin mikroskoptan elde edilen bir görüntünün bilgisayar tarafından alınıp yorumlanması ve arşivdeki diğer kayıtlarla karşılaştırılması araştırmalarda büyük kolaylık ve sürat sağlamaktadır. CAMD'da ise bilgisayar sıradan bir laboratuvar yardımcılığı aşamasını çoktan geride bırakmıştır ve adeta deney sonuçlarını yorumlayan bir cihaz haline gelmiştir. CAMD'ın yardımıyla bilim adamları teorik olarak canlandıracakları molekülün iç yapısını adım adım ekrana getirebilir ve bu arada gerekli analizleri anında yapabilir. Bilgisayarla bu bilimsel diyaloğa girebilmek için oldukça karmaşık ve geniş kapsamlı bir grafik yazılımının geliştirilmesi gerekmekteydi. Profesör Brickmann bu konuya ilk olarak 70'li yılların başında eğilmiş ve bir CAMD programı olan “Molcad”i Darmstadt Enstitüsü'nde 1990 yılında tamamlamıştır. Profesör Brickmann'a ayrıca bu projede programcılar, biyologlar ve kimyagerlerden oluşan 20 kişilik bir ekip eşlik etmiş. Profesör Brickmann bu teknik harikasını “Molecular Modelling per Computer aslında deneylerde tel, tahta veya plastikten yapılmış modeller kullanılmasının bugünkü teknolojiye uyarlanmasından farklı bir şey değildir” şeklinde tasvir etmektedir. Kimyacılar için ise CAMD son derece büyük bir kolaylığı simgelemektedir. Değişik atomların bir araya gelmesiyle oluşan moleküller sadece yapılarındaki elementler ile karakterize edilemezler. Burada maddenin özelliklerinin belirlenmesinde molekülün iç yapısı, yani atomların dizilişi önem kazanmaktadır. Aslında moleküller iç yapı ile kimyasal özellikler arasındaki bağlantı bu kadar basit değildir. Fakat yeni bileşiklerin oluşturulmasında bu temellere dayanmak yeterli olmaktadır. Bugün bilinen tıbbi bileşiklerin büyük çoğunluğu şans eseri denk gelmiştir. Bunların moleküler yapıları ile fiziksel özellikleri arasındaki bağlantı kesin olarak bilinmese de şu şekilde tanımlanmaktadır: Burada yine yukarıda adı geçen anahtar ve yuvası prensibi temel olarak alınmıştır. Molekülün tepki gösterebilmesi için reseptörün belli bir noktasına bağlanmalıdır. Burada reseptör binlerce atomdan oluşan bir biyomoleküldür ve insan organizmasında bulunmaktadır. Bilim adamları CAMD yardımıyla tıbbi bileşiklerin moleküler yapıları ve etkileri arasındaki mekanizmanın keşfi yolunda önemli adımlar atılacağı görüşünde birleşmekteler. Bu arada Röntgen Analizi - ki bu teknik kısa bir süre önce Johann Deisenhofer, Robert Huber ve Hartmut Michel adındaki üç Alman bilim adamına Nobel ödülü kazandırmıştı - moleküler iç yapı hakkında önemli bilgiler vermektedir. Bundan başka Çekirdek-Rezonans-Spektroskopisi adı verilen yöntem ile molekül yapısı hakkında değişik veriler elde edilmektedir. Tüm bu veriler birleşerek bir moleküler iç yapı taslağı oluşturmaktadırlar. Kuantum mekaniği bazındaki hesaplar ve geliştirilen yeni modellerle bilim adamları bu alandaki verileri her an geliştirmektedirler. Burada amaç her türlü madde için uygun iç yapıyı ve buna bağlı olarak da reseptörler ile bağlantı sağlanabilecek noktayı bulmaktır. Tek bir el hareketi ile kimyacı istediği molekülden bir kesit alabilmekte, bakış açısını değiştirebilmekte ve değişik molekülleri uzayda karşı karşıya hareket ettirebilmektedir. Bu şekilde örneğin bir molekülün, yani anahtarın, bir reseptöre yani yuvaya uyum sağlayıp sağlamayacağını görebilir. Tıbbi bileşiklerin yakın bir gelecekte deneme yanılma yoluyla değil de belli bir amaç doğrultusunda geliştirilmeleri bu alandaki maliyetleri oldukça düşürecektir, örneğin bir ilaç yapılırken daha az kimyasal bileşik sentezlenecektir. Çok yakın bir gelecekte belki gelişmiş bir CAMD sistemi sayesinde yan etkileri hemen hemen hiç olmayan tesir gücü yüksek ilaçlar gerçekleşecektir. “Kimyacılar artık bir deyişle istediği molekülün yerine geçip mikroskobik olayları bu değişik açıdan izleyebileceklerdir” diyen Profesör Jürgen Brickmann ayrıca moleküllerin üç boyutlu bilgisayar grafiklerini ekrana getiren bu yazılımın kimyacılara sınırsız olanaklar sunduğunu belirtmektedir. Kısa bir süre öncesinin bilim kurgusu olan moleküller arasında yolculuk günümüzde gerçekleşme yolundadır.

Tripsin molekülünün iç yapısı. Tripsin bağırsaklarda bulunan, sindirimde aktif rol oynayan ve proteinden oluşan bir enzimdir.

Mor renkteki Tripsin molekülünün, 4 gri renkteki reseptör ile birleşmesi. Buradan enzimin fonksiyonları bloke edilmiş durumdadır.

Su molekülleri ile kaplanmış tripsi molekülü.

Bilgisayar tarafından oluşturulmuş bir tıbbi şiğin

Solda klasik Kallotten modeli yer almaktadır. Sağda ise yeni yüzey modeli gözükmektedir.

moleküler yapısı.

COMPUTER ASSISTED MOLECULAR DESİGN « CAMD:

Molcad adındaki yazılım güçlü CAMD programlarına iyi bir örnektir. Bu yazılım Darmstadı'daki teknik yüksek okulunun mükemmel grafik özelliklerine sahip Workstation'- ında gerçekleşmiştir. 1. Üç boyutlu moleküler tasarımlar sistematik olarak gerçekleştirilebilir ve bu modeller Data-Bank'larda yer alan deney verileri ile karşılaştırılip test edilebilir. 2. Değişik molekülleri iç yapıları ve hacimsel dolgunluk oranları birbirleriyle karşılaştırılabilirler. Bu karşılaştırmanın gerçek modellerle yapılması teknik olarak imkânsızdır. 3, Kuantum mekaniğinin karmaşık hesapları sonucunda elde edilen intermoleküler güç alanı fonksiyonları molekül komplexleri arasındaki bağları açıklamaktadır. Buna örnek olarak moleküller arası hidrojen bağlarını gösterebiliriz. 4. Moleküler hareketler dinamiği CAMD sistemi sayesinde bilgisayar tarafından simulasyon haline getirilmekte ve güçlü ve yüksek çözünürlüklü bilgisayarlar tarafından ekranda gösterilmektedir.